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Sep 24, 2023

Pequena molécula alivia sintomas de artrite em camundongos

Uma nova descoberta molecular ajudou a melhorar os sintomas da artrite reumatoide

Uma nova descoberta molecular ajudou a melhorar os sintomas da artrite reumatóide em camundongos. O uso de moléculas pequenas torna o desenvolvimento de medicamentos cada vez mais preciso. A sua utilização está actualmente a ser investigada também no tratamento do cancro.

Pesquisadores da Universidade de Helsinque, juntamente com pesquisadores dos Estados Unidos, descobriram uma pequena molécula que inibe a formação nas células de proteínas citocinas que promovem a inflamação. O mecanismo baseia-se no fato de que a pequena molécula bloqueia totalmente a secreção de citocinas. Ao inibir uma proteína-alvo conhecida como Sec61, os pesquisadores aliviaram com sucesso os sintomas da artrite reumatóide em um modelo de camundongo. A descoberta também pode ter relevância para o tratamento de certos tipos de câncer.

"Pela primeira vez, conseguimos descrever no nível dos átomos como uma pequena molécula que bloqueia a secreção celular de proteínas relevantes para o desenvolvimento de doenças, como as citocinas, se liga à sua proteína-alvo. Dessa forma, conseguimos para estabelecer um modelo para bloquear a produção de várias proteínas-alvo secretadas com a ajuda de pequenas moléculas", disse o diretor de pesquisa Ville Paavilainen, do Instituto de Biotecnologia da Universidade de Helsinque.

Segundo Paavilainen, a descoberta significa que, no futuro, essas pequenas moléculas semelhantes a drogas podem ser desenvolvidas com maior precisão para prevenir especificamente a formação de proteínas associadas a várias doenças.

"O novo conhecimento em nível de átomo que produzimos sobre a proteína-alvo e a pequena molécula ligada a ela permite o design racional de novas moléculas no desenvolvimento de medicamentos", diz Paavilainen.

Os pesquisadores usaram a biologia química para determinar como a pequena molécula que inibe a função da proteína Sec61 funciona nas células humanas e afeta o funcionamento do canal da proteína Sec61. Usando um modelo animal de artrite reumatóide, os pesquisadores foram capazes de demonstrar que a pequena molécula aliviou os sintomas da artrite sem efeitos colaterais adversos.

Os pesquisadores também utilizaram a microscopia crioeletrônica premiada com o Prêmio Nobel para investigar como essa pequena molécula se liga à sua grande proteína-alvo. Ao mesmo tempo, a dinâmica e as interações desse complexo foram investigadas por meio de simulações computacionais atomísticas realizadas nos supercomputadores operados pelo CSC – IT Centre for Science em Kajaani, no centro da Finlândia.

Muitas proteínas formadas nas células estão associadas ao aparecimento de doenças. Por exemplo, proteínas chamadas citocinas, que funcionam como mediadores da inflamação, são conhecidas por estar na base da artrite reumatoide. O grupo de pesquisa de Paavilainen investiga os mecanismos pelos quais várias proteínas que afetam doenças são secretadas nas células.

Uma variedade de pequenas moléculas tem sido objeto de desenvolvimento de medicamentos. A maioria das drogas atualmente disponíveis visa influenciar a secreção de proteínas já geradas, como as citocinas. Nas pesquisas do grupo de Paavilainen, a formação de proteínas que contribuem para o aparecimento de doenças está totalmente bloqueada.

"A coleta de mais conhecimento de pesquisa sobre quais proteínas estão associadas a várias doenças permitirá o desenvolvimento de tipos totalmente novos de drogas. Claro, mais pesquisas são necessárias. Nosso grupo continuará trabalhando em pequenas moléculas específicas", diz Paavilainen.

O estudo foi realizado em colaboração com a Kezar Life Sciences, uma empresa farmacêutica dos Estados Unidos. A empresa está atualmente investigando a eficácia do bloqueio da secreção de proteínas no tratamento de certos tumores malignos sólidos e de fácil disseminação.

O estudo foi publicado na revista Nature Chemical Biology em maio.

Rehan, S., Tranter, D., Sharp, PP et al. O mimetismo do peptídeo de sinal prepara Sec61 para inibição seletiva do cliente. Nat Chem Biol (2023). https://doi.org/10.1038/s41589-023-01326-1